El Líber Pontificalis afirma que san Símaco era hijo de un tal Fortunato y que nació en Cerdeña. Recibió el bautismo en Roma, donde llegó a ser archidiácono del papa Anastasio II, a quien sucedió en el pontificado el año 490. Pero el día mismo de la elección de san Símaco, una minoría del clero, que simpatizaba con Bizancio, se reunió en Santa María la Mayor y eligió papa a Lorenzo, arcipreste de Santa Práxedes. En la empresa les ayudó, con dinero, un senador llamado Festo, a quien Anastasio, el emperador de Constantinopla que debía proteger más tarde a los monofisitas, había pagado para que procurase que el nuevo papa confirmase el documento imperial conocido con el nombre de «Nenótikon de Zenón», condenado por su predecesor. Tanto san Símaco como Lorenzo apelaron al arriano Teodorico, rey de Ravena, quien zanjó la cuestión en favor de san Símaco, porque éste había sido elegido antes que Lorenzo y por un número mayor de miembros del clero. Teodorico aprovechó la ocasión para afirmar que Símaco «amaba al clero y al pueblo y era bueno, prudente, amable y gracioso». Sin embargo, la sentencia de Teodorico no puso fin a las dificultades que habían de perturbar la primera mitad del pontificado de san Símaco.

El nombre del santo no figura en los martirologios más antiguos, y apenas sabemos algo sobre su vida. Cuando Trasimundo, el rey arriano, desterró a Cerdeña a muchos obispos del África, San Símaco les envió dinero y vestidos para ellos y sus fieles. Todavía se conserva la carta que les escribió para consolarlos y que les envió junto con algunas reliquias de mártires. San Símaco fundó tres posadas para los pobres, socorrió a las víctimas de las incursiones de los bárbaros en el norte de Italia y rescató a numerosos cautivos. También decoró o restauró varias iglesias de Roma y construyó las basílicas de San Andrés, de San Pancracio extra muros y de Santa Inés, en la Vía Aurelia. Según la costumbre de la época, todos estos hechos se conmemoraron en inscripciones. En una de ellas, refiriéndose al fin de las dificultades con el antipapa Lorenzo, san Símaco dice: «Los lobos han cesado de mordernos». El santo Pontífice murió el 19 de julio de 514 y fue sepultado en San Pedro.

La figura de San Símaco pertenece a la historia general de la Iglesia, de suerte que su biografía detallada puede verse en obras como la de Hefele-Leclerq, Conciles, vol. II, pp. 957-973, 1349-1372. Cf. Duchesne, L´Eglise au VIe. siècle (1925), pp. 113 -130. Véase también el Liber Pontificalis (Duchesne), vol. 1, pp. CXXXIII ss., 44-46 y 260-263.